来源：作者投稿
作者：杨路路译黄文斌校
——本文系作者投稿，未经授权，不得转载。
引言
尿路上皮癌是泌尿系统内最常见的肿瘤，最常发生于膀胱。约70%新诊断的膀胱尿路上皮癌被归类为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。这类膀胱肿瘤包括Ta（乳头状非侵袭性）、T1（黏膜下浸润）肿瘤和原位癌（CIS，扁平状非浸润性），分别占NMIBC的70%、20%和10%。
这些肿瘤常经外科手术、免疫治疗、化疗或放疗等多种方法联合治疗。遵循国际验证的临床指南的特异性治疗方案主要是在临床情况下根据病理学特征如分期与分级来确定。例如，高级别非肌层浸润性膀胱肿瘤作为一种高危险疾病，应采用经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）进行治疗；然后根据组织学特点，患者可接受膀胱内丝裂霉素C注射来减少肿瘤的复发或行膀胱内卡介苗（BCG）免疫治疗。这些患者需要定期接受膀胱镜尿路上皮活检来评估治疗效果。这些活检标本可出现不同类型的细胞学非典型性，类似于扁平状或乳头状上皮内瘤变，或者可能为残瘤的肿瘤区域。因此，病理医师的任务是作出诊断和书写病理报告。对于病理医生来说这种鉴别具有很大的挑战性。一些可供选择的治疗方法如基因治疗或不同类型的免疫治疗或联合化疗，近年来也已被采用。
虽然浅表性膀胱癌可通过TURBT保守治疗，但肌层浸润性膀胱癌通常需要采用根治性膀胱切除术或放射治疗。新辅助全身性铂类为基础的化疗越来越多地应用于手术和/或放疗之前，以提高癌症特异性存活率。虽然关于膀胱癌治疗的文献非常多，但关于不同治疗方法产生的相关组织学和细胞学改变的资料尚较少，这种局限性不仅涉及肿瘤本身，也涉及非肿瘤性尿路上皮。
本文的目的通过复习一些用于治疗膀胱尿路上皮癌的传统和新型的治疗方法对尿路上皮的形态学产生的改变，为鉴别诊断提供形态学和免疫组织化学的线索。本文还将讨论一些治疗如全身化疗和治疗尿路上皮肿瘤以外的病变时可能会使尿路上皮发生继发性变化的一些改变。
一、免疫治疗
1.膀胱内注射BCG
理想情况下，膀胱内治疗可以根除残余肿瘤（主要是尿路上皮CIS）和预防肿瘤复发，最终避免肿瘤进展为肌层浸润的严重后果。虽然一些研究已经证明该治疗方法可降低疾病进展，但仍没有长期研究提供支持BCG治疗的生存优势数据。同样，免疫治疗剂BCG提供高效持久的完全缓解。
BCG膀胱内免疫治疗是作为一种针对细胞免疫的多效性免疫刺激剂而发挥作用的。体内外研究证实BCG灌注能够激巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞，B淋巴细胞和不同类型T淋巴细胞（CD4+、CD8+）。对BCG治疗期间的尿液中细胞因子成分分析显示BCG能够刺激不同白细胞介素（IL-1、-2、-4、-6、-8、-10和-12）、肿瘤坏死因子-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、诱导蛋白10（IP）-10和干扰素（IFN）-γ的表达。在这些细胞因子中，IFN-γ似乎是抗分支杆菌感染的关键介质。虽然BCG在膀胱癌治疗的确切机制仍然知之甚少，但其抗肿瘤疗效似乎取决于细胞介导的T辅助细胞的免疫应答。BCG可能结合到保护性糖胺聚糖层减少的膀胱壁位点，如尿路上皮CIS和其他“损伤”的部位，从而发挥一定程度的抗肿瘤特异性粘附性。巨噬细胞、树突状细胞甚至肿瘤细胞内化和处理BCG，从而将其呈递于其他宿主细胞，这样激活局部免疫应答的主要组织相容性复合体II（MHC-II）的级联反应。
与BCG治疗相关的病理变化包括非干酪样上皮样肉芽肿伴周围急性和慢性炎症。典型病变中，浅表固有层含有圆形或卵圆形、小而疏松的肉芽肿，由上皮样组织细胞和淋巴细胞组成。偶尔，肉芽肿未充分形成，可由一些多核、巨大的上皮样组织细胞与淋巴细胞混合形成。BCG也可产生尿路上皮的反应性非典型变化，表现为剥脱、溃疡及随后的愈合（表1，图1）。抗酸染色仅罕见显示分枝杆菌的存在。新近研究表明p53、CD44、CK20免疫组化结果类似于反应性尿路上皮，甲基酰基-CoA消旋酶（AMACR）在治疗后的反应性非典型增生中常呈阴性。P16免疫组化结果也是相似的。这些结果需要进一步的AMACR和P16研究来验证。
一些与BCG治疗相关的严重局部或全身并发症的罕见病例已有患者被描述，通常称为“BCG-itis”，一些严重患者需要抗结核治疗。病理医师的作用是可通过发现特征性上皮肉芽肿来诊断该病变，该肉芽肿可能是干酪型。
2.BCG以外的免疫治疗剂
一些免疫治疗剂被用来研究浅表性膀胱癌的预防，包括重组IFN-α。已有的研究表明IFNs具有抗病毒和直接的抗增殖活性，调控分化，抑制血管生成，诱导细胞因子产生，激活免疫效应细胞并增强肿瘤相关抗原表达。
膀胱癌细胞表达高水平的IFN-α受体，且在高级别病变中受体密度更高。IFN的间接抗肿瘤作用可能是通过细胞免疫应答来介导的。膀胱内重组IFN-α通过增加T淋巴细胞和NK细胞浸润到膀胱壁，从而增加这些细胞的细胞毒性。这样可提供免疫细胞活性3-6个月。因此，尿路上皮癌细胞易受细胞毒性T淋巴细胞的攻击，它们也可直接抑制肿瘤细胞的增殖。这些治疗方法大多数仍处于实验阶段，这些免疫治疗剂相关的病理变化信息表现为固有层非特异性水肿，血管周围炎细胞浸润（主要是淋巴细胞，嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞）等。
膀胱内灌注痘苗病毒也是膀胱癌的一种免疫治疗方法。少数被检测的病例表现为现明显的黏膜和黏膜下炎性浸润，主要是淋巴细胞、嗜酸性粒细胞，浆细胞与树突状细胞。肿瘤细胞显示提示有病毒影响的一些核的特征。
新型抗PDL1相关的靶向免疫治疗正应用于个体化患者治疗中，膀胱癌显示肿瘤负荷明显减小，但对尿路上皮影响的重要信息目前仍不清楚。
表一尿路上皮治疗相关的病理学特征
BCG，BacillusCalmette-Guerin;CIS，原位癌；NMIBC，非肌层浸润性膀胱癌；CK20，细胞角蛋白20。
图1BCG相关的反应性非典型性（A）和持续性原位癌伴细胞分离（B）；丝裂霉素C相关性溃疡（C）和再生性非典型性（D）。
二、化学治疗
许多化学治疗药物，膀胱内灌注或全身使用时可产生尿路上皮非典型性变化，这些变化可能被误认为尿路上皮CIS。
1.膀胱内化疗膀胱内治疗的根本目的是消除存在的肿瘤，预防肿瘤复发及肿瘤进展。膀胱内灌注治疗对肿瘤频繁复发、多发原发肿瘤、切除后尿液细胞学阳性、cT1期高级别肿瘤和/或CIS具有价值，常采用BCG治疗。
目前，膀胱内化疗的主要目的是限制TURBT后肿瘤复发次数，最常见的是切除后早期丝裂霉素C膀胱内注射。
2.丝裂霉素C丝裂霉素C是现在最常见的膀胱内化疗剂。它是一种抗肿瘤抗生素，其诱导DNA分子链间和链内交联，降解DNA和抑制DNA合成，在细胞周期的G1晚期和S期发挥作用。
丝裂霉素C和塞替派在正常尿路上皮内产生相同的组织学和细胞学改变，表现为细胞的脱落和剥脱，这种尿路上皮的改变会导致表层伞细胞的非典型性改变。这种细胞体积大，空泡化，常多核和有小核仁。细胞的这些改变是非特异性的，也可由慢性刺激如炎症、导尿和生理盐水的滴注引起。这些非典型细胞在治疗结束后可持续存在于细胞学标本中一段时间，但时间长短不一。尿路上皮深层缺乏明显的异常（表1、图1）。有限的资料显示p53、CD44、CK20和AMACR（阴性）的表达与反应性尿路上皮相似。
局部应用丝裂霉素C后，可出现明显的坏死性炎症及出血性改变，即所谓的出血性膀胱炎特征。常有组织细胞反应，孤立单个和成簇的巨噬细胞向膀胱壁深部延伸。丝裂霉素C也可引发嗜酸性膀胱炎。有一些罕见病例在长期局部治疗后出现纤维化瘢痕和膀胱壁钙化。
在持续性乳头状瘤病例，丝裂霉素C能抑制肿瘤生长并限制肿瘤进展，但不能根除癌症。显然，其可作为一种表面摩擦剂破坏乳头的尖端，导致形成衬覆肿瘤细胞的粗短乳头或完全剥脱的乳头。尿路上皮剥脱导致复发时难以在膀胱镜下检查和组织学评估，但在vonBrunn巢中可见到尿路上皮异型增生和CIS。
噻替哌（三乙烯硫代磷酰胺）作为一种烷化剂，是目前仍在使用的最古老的膀胱内化疗药物。其作用机制涉及DNA/RNA和蛋白质之间的共价键的形成，导致核酸合成抑制。除了这种效果外，噻替哌减少细胞间粘附性，直接产生细胞毒性效应。噻替哌与丝裂霉素C在正常尿路上皮和膀胱壁产生相同的组织学和细胞学改变。
多柔比星（阿霉素）、表柔比星、戊柔比星、依托泊苷（epodyl）、顺铂和米托蒽醌是已知能引起膀胱黏膜改变的药物。不同药物之间诱发改变的几率也是不同的。例如表柔比星及多柔比星诱发的膀胱炎发病率为21-25％。依托格鲁诱发的膀胱炎发病率为3-56%。吉西他滨是一种嘧啶类似物，具有光谱的抗肿瘤活性，作为二线膀胱内化疗药物应用越来越活跃。
这些特异性药物治疗所引起的尿路上皮和病变内改变的完整形态学描述目前虽没有获得，但从我们经验来说这些药物引起的病理学变化类似于丝裂霉素C和噻替哌中描述的病理学改变。
3.全身化疗几种药物被全身性用于治疗肿瘤性和非肿瘤性疾病。在这些药剂中，环磷酰胺是目前已知可严重影响继发性尿道上皮的形态学变化。另一种药物氯胺酮，作为一种非法的娱乐性药物而使用越来越多，新近资料提示氯胺酮可引起称为氯胺酮性膀胱炎相关的并发症发病率增加，这是一种潜在的侵袭性疾病，可诱发拟似尿路上皮原位癌（CIS）的尿路上皮严重的变化。新辅助全身性铂类基医院被越来越多地在膀胱切除术之前使用，目的是提高癌症特异性存活率。这种治疗方法的疗效及其相关反应性病变的评估正成为病理医师越来越重要的责任。
4.环磷酰胺环磷酰胺是一种烷化剂，可单独或与其它药物联合使用以治疗多种恶性肿瘤，包括淋巴增生性疾病、系统红斑狼疮、器官移植、类风湿性关节炎或肾病综合征。活性代谢物丙烯醛和磷酰胺芥子在尿液中浓缩，并在尿液中与尿路上皮发生接触。这种药物通常对膀胱产生毒性，并已阐明在治疗后几年可增加膀胱癌发生风险（表1，图2）。
环磷酰胺引起细胞分裂停止，产生体积大、双核或多核的细胞，常伴有大而奇异的核，类似于放射性损伤或可拟似上皮内瘤变。病理学特征为细胞和细胞核体积增大，但大小不一，核通常偏位，轮廓轻度不规则，常明显深染。核固缩是常见的晚期效应，导致染色质结构丢失。染色质可粗糙，但通常分布均匀。核仁单个或双个，偶尔大而扭曲，具有不规则锐利边缘。尿路上皮细胞和尿路上皮的细胞学和结构的异常可易误诊为恶性肿瘤（图2）。
全身性环磷酰胺治疗诱导的形态学变化和病变包括出血性膀胱炎，似乎为剂量非依赖性。组织学改变也包括重度水肿、血管扩张和固有层出血，通常伴有衬覆上皮的坏死和被纤维脓液渗出物覆盖的黏膜溃疡。根据我们的经验，p53和Ki67免疫组化表低达，CK20表达于尿路上皮的表面细胞，因此支持观察到的病理变化本质为反应性。全身性环磷酰胺治疗可诱导多瘤病毒感染的再活化，其改变可拟似异型增生或CIS。
膀胱固有层和肌层纤维化可见于25％的尸检病例中，膀胱壁钙化也可见到。出血性膀胱炎也可罕见发生于白消安治疗的病人，白消安是一种烷化抗肿瘤药物，主要用于治疗慢性髓系白血病。
环磷酰胺增加膀胱癌风险的证据主要基于病例报告的总结，但随着环磷酰胺累积的剂量增加，膀胱癌发生的风险也增加。膀胱癌最常发生于淋巴增生性疾病或骨髓增生性疾病治疗后的几年，主要为多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和器官移植后接受环磷酰胺治疗的患者。尿路上皮癌是其最常见的类型，鳞状细胞癌、腺癌、未分化癌甚至肉瘤也有报道。肉瘤样癌（癌肉瘤）在长期服药的少数患者中也有报道。
图2.环磷酰胺相关的多瘤病毒（A），出血性膀胱炎（B），低或局灶性p53核表达符合反应性尿路上皮（C），继发于环磷酰胺治疗引起的尿路上皮非典型性改变的HE特征（D）。
5.氯胺酮氯胺酮性膀胱炎与间质性膀胱炎（膀胱疼痛综合征）有许多相同的组织病理学特征，包括尿路上皮溃疡、炎细胞浸润及后期不同程度的膀胱壁纤维化。然而，氯胺酮性膀胱炎中膀胱壁炎症和纤维化程度更严重，最终导致膀胱挛缩和伴肾积水、膀胱输尿管反流和复发性尿路感染上泌尿道损伤。严重的情况下，为了恢复膀胱容量，需要行膀胱部分切除术和肠膀胱成形术。
病理学上，尿路上皮可弥漫性剥脱伴明显的肉芽肿组织形成、血管充血和固有层淋巴细胞及数量不等的嗜酸性粒细胞浸润。氯胺酮可导致拟似CIS的反应性尿路上皮改变。在Oxley等人基于活检样本的分析中，约65％的氯胺酮相关性膀胱炎患者显示溃疡伴明显的尿路上皮非典型性。有趣的是，这些病例中大多数有高p53免疫表达及Ki67中至高水平表达，但CK20均为阴性表达（表1，图3）。
Chu等人提出了一些关于氯胺酮膀胱炎发生的不同机制，包括：（i）氯胺酮或其代谢产物对膀胱壁间质组织的直接作用；（ii）膀胱和可能肾内因氯胺酮和/或其代谢物所引起的微血管改变；（iii）氯胺酮的间接作用，由循环的氯胺酮或尿氯胺酮及其代谢产物引起尿路上皮和黏膜下的自身免疫反应；（iv）细菌感染。
6.新辅助全身化疗新辅助基于顺铂的化疗是cT2-T4cN0M0期高风险膀胱癌患者行膀胱切除术前病人处理的一种常用的治疗方法，上泌尿道尿路上皮肿瘤治疗也使用类似的方法。新辅助化疗可引起明显的肿瘤反应，需要非常认真地对残留肿瘤进行肉眼评估。在膀胱切除术中，接受新辅助化疗的患者肿瘤分期常下降至pT0，这种变化与生存率提供有关。TURBT后行膀胱切除术肿瘤分期为pT0期也与生存期提高密切相关，但pT0期更常见于接受新辅助化疗的患者。新辅助化疗后病人生存期提高也在特殊的组织学类型中进行了研究并具有相似的结果。
图3、氯胺酮性膀胱炎显示反应性尿路上皮改变，最终可拟似原位癌（A），但在免疫组化上，CK20局限于表层的尿路上皮细胞，显示正常的表达模式（B）。新辅助铂类基础的化疗后的完全缓解，显示膀胱切除术后尿路上皮出现轻度的结构非典型性（C）伴膀胱壁纤维化（D）。
目前仅有少量数据探讨有关新辅助化疗后肿瘤自身形态学改变以及这种改变的意义。Fleischmann等通过比较TURBT内肿瘤与新辅助化疗后膀胱切除术的残余病灶中的肿瘤变化，提出了“肿瘤消退分级（TRG）”分级方法。这种分级是基于残余肿瘤的数量相对于TURBT部位瘢痕的大小来确定。
该分级分为三个等级：TRG1，无可识别的残余肿瘤（完全反应）；TRG2，残留肿瘤占纤维化区域50％；TRG3，残留肿瘤过度生长或占纤维化区域≥50％。TRG与总生存率密切相关。最近，王等比较了仅用TURBT和TURBT结合新辅助化疗后的膀胱切除术的肿瘤改变，发现两组之间存在明显的组织学交叉。两组之间不同的唯一形态学特征是新辅助化疗患者膀胱壁透明变性及少量的异物巨细胞。他们也注意到接受新辅助化疗患者的淋巴结变化更为常见，尤其是玻璃样变性（表1，图3）。伴随的黄色瘤也可在膀胱标本中观察到，主要见于新辅助化疗后的患者。
一些患者接受新辅助系统化疗后表现为尿路上皮CIS或乳头状NMIBC（cTa，cT1）的残留。新近的研究资料表明在患者预后上与pT0期相比并没有什么区别。
有限的资料报道了可预测全身性新辅助化疗的反应的潜在生物学标记物。其中最有感兴趣的是BCL-2蛋白，未化疗的膀胱癌中BCL-2过表达与较差的化疗反应有关，因此，可能有助于筛选出以铂类基础化疗无反应的患者。此外，GDPD3和SPRED1联合检测可作为肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗反应状态的独立的预测因子。
三、放射治疗
约20-25％患者为肌层浸润性膀胱癌，需要接受伴或不伴术前化疗的根治性手术治疗。对于肌层浸润性膀胱癌需要明确的放射治疗，有证据支持患者可以保持功能性膀胱并获得持久的局部控制，而不影响生存。在过去几十年里，放射治疗被用于拒绝或不适合行膀胱根治术及膀胱保留的患者中。尿路上皮CIS对放疗特别耐受，低级别比高级别肿瘤放疗反应性差。
膀胱内见到的明显局部病变被视为其他盆腔疾病如前列腺癌或直肠癌放射治疗的结果。这些影响的机制仍然知之甚少，但已明确X射线可通过破坏血液供应来根除肿瘤。
作为放疗的结果，病理学评估显示膀胱黏膜内出现非常不同的形态学改变，但类似的变化也可见于其他泌尿道。主要变化包括急性和慢性放射性膀胱炎，不同程度的黏膜溃疡及剥脱，晚期纤维化与膀胱挛缩。放射治疗引起细胞及细胞核变大，核仁变大，多核及空泡化，核浆比低。退变性核特征常存在，但形态学特征正常情况下可被病理医师认为放射治疗相关性改变及退行性变。在组织学评估时还常可见到反应性、肿瘤样上皮增生伴鳞状上皮结节向固有层推入，但无真正浸润性生长的证据，通常可见出血、纤维蛋白沉积、血管壁纤维素样变和多核间质细胞等改变。放射性膀胱炎晚期常发生于放射后数月或数年。这种肿瘤样特征性病变的极端形式被称为假癌性增生，这是一种罕见的病变。该病变最初认为与放射有关，也可见于无放疗史的患者。假性癌性增生由间质内增生性、假浸润性尿路上皮巢组成（图4）。病变背景存在与放疗相关的变化，如有血栓形成的扩张血管、反应性改变的内皮及间质细胞、水肿和出血能够提供诊断的线索，但了解以前的放疗史是诊断必不可少的。假性癌性增生的主要鉴别诊断包括浸润性尿路上皮癌和巢状亚型尿路上皮癌。形态学特征如背景治疗相关变化的存在或缺乏，细胞巢的结构和细胞学非典型性可能有助于区分假癌性增生和癌。虽然没有特异性免疫组化表达谱来区分假癌症增生和尿路上皮其他放疗相关性非典型性与癌，但有些学者认为端粒酶逆转录酶促进子突变分析可用于区分假癌性增生与其他恶性拟似肿瘤（尿路上皮癌包括巢状亚型）（表1，图4），但有限资料提示p53、CD44和CK20免疫组织化学表达支持反应性尿路上皮的诊断。在一项大型研究中，AMACR在治疗后的标本中仅能检测到50％的CIS，但良性和反应性尿路上皮（有或没有治疗史）在所有病例中（％）均表达阴性（表2，图5）。
表2.反应性尿路上皮与原位尿路上皮癌的免疫组织化学特征
CK20，细胞角蛋白20
*通常为所有细胞层
§基底阳性细胞可偶尔见到
§§可为全层
图4固有层内放疗相关性纤维母细胞性非典型性（A）和急性辐射引起的尿路上皮的变化。（B）假性癌性增生显示特征性细胞质嗜酸性和中度核的非典型（C）和异质性轻度p53核表达，符合反应性改变（D）。
相邻组织出血、纤维蛋白沉积，在间质较深层，间叶细胞体积常大及多核（巨细胞性膀胱炎）。常见膀胱壁广泛瘢痕形成。放疗一个重要的长期影响是从头诱发的泌尿道癌，通常是尿路上皮或鳞状细胞癌。罕见的肉瘤样癌（或癌肉瘤）或真正膀胱肉瘤也有报道。
近距离放射治，是前列腺癌局部放射治疗的一种形式，可罕见引起尿道的非典型改变并容易误诊为恶性肿瘤。这种改变的形态学变化类似膀胱尿路上皮中所见，表现为细胞及细胞核增大、裸露的核仁，但核质比仍较低。也可见到一些鳞状细胞形态。退行性核特征在该期的诊断性活检中较少见。我们遇见1例尿道中伴假乳头结构的罕见病变，提示为尿路上皮肿瘤；然而，临床和形态学背景支持将其归类为良性治疗相关性反应性病变。
图5、新辅助系统化疗后显示完全反应的膀胱切除术标本内的黄色瘤（A）。低级别Ta乳头状肿瘤经尿道切除术（TUR）后的手术后梭形细胞细胞结节；患者因临床怀疑恶性肿瘤而接受了再次手术切除（B）。
四、光动力和激光治疗
1.光动力治疗使用血卟啉衍生物的光动力治疗是治疗膀胱癌一种局部疗法，其可实现高效的初始完全反应率，尤其在CIS治疗中效果更加明显，但在某些患者出现广泛的皮肤光敏反应仍然使其治疗存在一定的局限性。此外，严重的局部刺激症状持续数月并不少见，有些患者可发展为膀胱挛缩。光动力治疗是基于局部或全身给予光敏剂。当全身性使用时，这些光敏剂聚集在肿瘤内，但无或仅少量积聚在正常组织中，然后通过光激活肿瘤组织发生坏死，同时保留非肿瘤组织。光敏剂也累积于间质和血管壁中，提示缺血可能是其另外的作用机制。大多数病例在在治疗后1或2天后可见到治疗反应。
病理特征主要为凝固性坏死，有时伴出血性坏死，与非肿瘤组织明显分界清楚。早期形态学变化表现为血管内凝血和邻近肿瘤细胞的坏死。邻近的正常非肿瘤组织可出现中到重度水肿，但坏死罕见。其他特征包括罕见的尿路上皮梭形细胞假像和营养不良性钙化。
2.激光治疗激光治疗被用于治疗膀胱肿瘤。激光治疗主要用于治疗复发性低级别Ta肿瘤病人，因此组织不能进行组织学评价。钕：YAG激光最常应用。采用的激光纤维的弹性纤维通常可通过标准膀胱镜或改装的膀胱镜设备插入到膀胱内。激光的一个优点是能够引起透壁性凝固性坏死而不引起穿孔和外渗。癌组织相邻的正常组织内皮细胞可能会出现非典型性反应。病理医师应避免将这些细胞误诊为残瘤的癌组织。坏死和周围组织的边界明显（表1）。
五、外科治疗
膀胱可产生多种手术相关变化。这些改变可分为三组：（i）膀胱经尿道切除相关的病理变化；（ii）缝线肉芽肿及相关病变；（iii）膀胱扩大和肠道的病理变化（表1）。
1.膀胱经尿道切除相关的病理学改变经尿道膀胱切除术之后不仅可出现强烈的坏死炎症反应和随后可发生的非特异性肉芽肿性反应，而且还可发生类似类风湿结节的栅栏状坏死性肉芽肿（术后坏死性肉芽肿）和异物肉芽肿，最终形成纤维瘢痕和偶而营养不良性钙化，或在后期出现黄色瘤细胞。一种可能误诊为恶性的肿瘤样病变称为所谓的“术后梭形细胞结节”（PSCN），是下泌尿道外科手术后三个月内发生的一种少见的病变。大多数病例见于较早期膀胱肿瘤经尿道切除术后。大体上，PSCN表现为质脆的、偶尔形成息肉样肿块。显微镜下，该病变由梭形细胞组成，交织呈束状，常可见较多的核分裂象，但无非典型核分裂象。增生的细胞具有肌纤维母细胞的特征；因此，PSCN属于肌纤维母细胞增殖和肿瘤的谱系。通常也有纤细的小血管网、急慢性炎症、轻到中度水肿、小灶性出血和局灶性黏液样变。细胞的非典型性可见，但无明显的细胞学异常。近期的手术史是主要的诊断线索，并有旺炽性反应性增生。PSCN结局一般是良性的，很少（曾有）复发（图5）。PSCN虽然与平滑肌肉瘤非常相似，但也应考虑到卡波氏肉瘤和其他肉瘤。约80％PSCN表达细胞角蛋白，而在膀胱平滑肌肉瘤中非常少见。免疫组化上，梭形细胞表达波形蛋白，desmin和SMA。有些病例，细胞表达ALK-1可支持PSCN诊断。
2.缝线肉芽肿缝线肉芽肿在腹股沟疝修补术或其他外科手术时对丝线的反应，可罕见在膀胱内或邻近处形成肿块，但长期刺激可产生瘤样病变。在大多数报道的病例中临床考虑为膀胱肿瘤，病人表现为不同程度的泌尿系统症状，包括血尿、尿频和排尿困难。该病变通常发生于膀胱壁或膀胱周围组织中。镜下主要表现为对缝线的组织细胞反应、异物巨细胞反应及不同程度的纤维化和慢性炎症。
3.膀胱扩大术和回肠膀胱术应用回肠段原位重建新的膀胱是根治性膀胱切除术后泌尿道重建的选择性手术。肠道黏膜的病理变化具有重要意义，因为组织学修饰通过化生可改变膀胱黏膜的功能特征，长期接触尿液而导致的反应性变化等。罕见地，这些修饰也可能引起恶性肿瘤。大多数患者发展为腺癌、高级别尿路上皮癌、未分化肉瘤或小细胞未分化癌。在这些病例中，肿瘤一般位于扩张的肠腔面和/或肠道膀胱交界处。腺瘤性息肉和腺瘤样瘤在回肠膀胱术中描述过（表1）。
六、基因治疗
肿瘤抑制基因治疗非常适合于膀胱内给药。研究显示基因校正和肿瘤疫苗在动物中是行之有效的，特别是能增加膀胱癌细胞对化疗药物的敏感性。这些研究提示基因替代联合膀胱内化疗可能是膀胱癌治疗的潜在有效方法。然而，目前这种治疗方法仍然处于实验阶段，实际使用有限。
尿路上皮肿瘤中应用基因治疗所引起的细胞学病变的病理改变报道较少。有报道在高级别肿瘤中更常见到不同程度的坏死。较早期阶段可出现的核变化包括染色质和核仁消失。在后期，细胞核皱缩和固缩，呈梭形，不同于正常的圆形到卵形细胞形态。死亡细胞的核呈深色，致密，固缩或逗号形，无核形态，但在某些病例可以看到奇异深染的细胞核。
尿路上皮很少受坏死的影响，但有强烈的慢性炎症，主要为B淋巴细胞浸润。在肿瘤/正常尿路上皮界面或肿瘤本身内部可有一些淋巴细胞浸润。巨噬细胞在肿瘤内尤其是坏死区域内大量聚集。注射部位偶尔可见到灶性出血及异物巨噬细胞反应。
有关肿瘤抑制基因治疗之外的基因治疗（例如前药活化，免疫调节和抗血管形成）所引起组织学改变的资料仍然不清楚（表1）。
七、其他治疗相关性改变
1化学性膀胱炎化学性膀胱炎目前比较少见。大多数报道的病例与乙醚膀胱内注射有关，当乙醚被引入膀胱内溶解导尿管气球，以抵抗机械放气时可发生。福尔马林膀胱内滴注曾被用于控制出血性膀胱炎的出血，但已经不再使用。由肾脏排泄的松节油的摄取会导致醚型损伤，包括水肿、膀胱壁和尿路上皮的出血性坏死、中性粒细胞浸润。在妇科手术期间Bonney蓝可被注入到膀胱中，但如未稀释至0.5％的工作浓度会引起严重的化学性膀胱炎。
2上泌尿道和尿道的反应性仪器的影响非膀胱镜的导尿术在很多临床情况下使用，特别是在麻醉情况下使用的柔性输尿管肾镜检查可以观察输尿管、肾盂和肾盏，是空腔占位性病变的诊断中特别有用的一种方法。同样，尿道镜检查也可用于尿道的检查。此外，体外冲击波碎石术，经皮肾镜或输尿管镜检查越来越多地用于治疗肾结石。这些治疗方法可引起不同程度的机械性损伤，主要表现为反应性/修复性尿路上皮非典型性、水肿、血管充血及偶而出血。免疫组织化学表达谱与其他治疗相关的反应性非典型性相似。在输尿管中，行修复性手术时或在某些阻塞性尿石病患者中放置双J支架，来引流尿液到达膀胱。当长时间放置时，除了尿路上皮明显反应性改变外，还可出现鳞状细胞化生。尿液细胞学中仪器的影响最明显。治疗泌尿道梗阻的经皮肾造瘘术或治疗输尿管狭窄的类似手术之后可能出现的并发症需要手术，因此病理医师可偶尔见到这些伴有出血、结石、感染、肾盂撕裂、输尿管撕脱、输尿管肾盂或输尿管狭窄等的标本，这可能是由组织对结石的反应引起，而不是治疗本身造成。如预期那样，尿路上皮可出现不同程度的反应性改变。
随着计算机断层扫描（CT）在医疗中越来越多地应用，增强CT后显影剂外渗可见到。大多数病例为造影剂从输尿管到腹膜后造影外渗。介入放射学由于肾脏活检可会引起出血而偶尔需要手术治疗，这给了病理医师一次观察介入放射性标本相关性改变的机会。
八、免疫组织化学在评估治疗相关性尿路上皮非典型增生与CIS中的作用
在使用过BCG治疗的患者中区分CIS和反应性非典型增生特别具有挑战性；同样，重要的是要记住当CIS复发时，其形态和免疫组织化学特征与未治疗的CIS相同。
尿路上皮CIS的免疫组织化学特征包括异常CK20表达，其表达位于尿道上皮的不同水平上，所有细胞强的核p53过表达和CD44染色阴性，尽管基底细胞可偶尔CD44阳性表达（表2）。而非典型反应性尿路上皮显示正常的CK20染色模式，即局限于尿路上皮表层细胞。相反，反应性尿路上皮的典型特征则是CD44染色呈不同厚度的阳性表达，而在反应性尿路上皮的基底和副基底细胞中p53核表达阴性或弱表达。偶尔我们在治疗后的病人中可见到一些意想不到的结果，这主要发生在以前有放疗的患者。放疗后尿道上皮非典型中见到的最相关的陷阱包括尿道上皮不同水平偶尔异常CK20表达，而不是局限于表面伞细胞。如果是这种情况，所有细胞层中类似于阳性“岛屿”的片状染色与完全阴性“岛屿”或仅显示伞细胞阳性明显区分开来。CD44免疫染色表达更多样，范围从完全阴性（仅见于基底细胞）到尿路上皮层全层阳性。由于可用抗体不同，p53核染色也不一。在某些病例中，除了基底和副基底细胞外，还可在其他细胞层表达。在这种情况下，大多数“阳性”表现的细胞核通常为弱阳性，应将该表达视为阴性染色，因此在合适的临床和形态学背景下可支持为反应性尿路上皮。这些局限性是相关联的，病理医师需对此有一定的了解。
关于其他标志物在尿路上皮治疗相关的非典型性背景中诊断价值资料尚有限。这些包括UroVysion探针或细胞周期蛋白D3的荧光原位杂交（FISH）分析，以及p16、AMACR、HER2或Lewis（y）抗原的免疫组织化学表达。所有这些在反应性非典型增生中显示阴性表达，CIS呈不同比例的阳性表达。目前，这些标记物推荐作为实验使用，需要进一步的研究验证。
结论
膀胱内和全身治疗药物，以及其他治疗方法，包括丝裂霉素C、环磷酰胺、BCG、基于铂的化疗药物、放射疗法、光动力学和激光治疗及基因治疗，都会产生大量的尿路上皮变化，其中一些拟似癌。这些病变的诊断都依赖于H＆E的病理评估，因此病理医师必须知道这些治疗后的继发性形态学改变。对以前病史充分了解非常重要。免疫组织化学作为辅助手段可在反应性改变与CIS形态学的鉴别中具有作用。推荐使用p53、CK20和CD44一组抗体虽可提供一些重要的信息，但病理医师应知道其局限性。对于不明确的病例，保守方法是先进行抗炎治疗后再重复进行膀胱镜检查和活检。
原文出处：Lopez-BeltraA,PanerGP,MontironiR,etal.Iatrogenicchangesintheurinarytract.Histopathology,,70:1-25.
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