本医院麻醉科姜俪凡编译，王晓丹冯艺审校
慢性疼痛为一项重大医疗卫生事件。它影响着全世界数以百万的人群，也是患者就诊和医疗卫生资源利用的主要原因。世界卫生组织已将慢性疼痛列为一项重大世界卫生保健问题，美国国会也将-年列为“十年疼痛治疗和研究”。疼痛在很大程度上增加了疾病相关的总体经济负担，它不仅可以直接增加医疗资源的支出，而且间接增加了旷工和生产力的损失，每年高达亿美元。此外，慢性疼痛还给患者及家属带来了巨大影响，其对生活质量和功能的影响亦难以通过货币价值进行衡量。在ASA上，SeanC.Mackey和IanCarroll教授就急性疼痛转化为慢性疼痛的机制、预防和治疗的最新进展进行了专题演讲，以下是其报告的主要内容。
定义
从一些定义入手讨论疼痛比较有意义。国际疼痛学会（IASP-）将疼痛定义为“一种不愉快的感觉或情感经历，伴实际或潜在的组织损伤。”这将疼痛定义为一种主观感受，如下文所言，与实际组织损伤程度关系不大。急性和慢性疼痛在一定程度上取决于病程长短。三个月或以内的疼痛为急性疼痛，超过三个月的疼痛为慢性疼痛。也有定义将界线定为六个月。IASP更推荐将慢性疼痛定义为“疼痛的持续时间超过了预期可治愈的时间”。
在急性疼痛中，伤害感受器传入端通过高阈值受体或离子门控通道将有害刺激转化为动作电位，然后动作电位通过A-δ和C纤维传入脊髓背角。位于脊髓背角的纤维突触可释放谷氨酸，后者可以作为α-氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体或N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA）受体的启动信号。NMDA受体对与组织损伤相关的反复或高强度刺激的反应尤为重要。疼痛信号通过上行通路继续传导，最经典的为脊髓丘脑束，可将信号传递至大脑中继站----丘脑。丘脑对传入信号进行处理并继续发送至大脑的其他部位，包括感知疼痛感觉成分的躯体感觉皮质和表达疼痛情感成分的前脑边缘系统。通过调节下行阿片、羟色胺能和去甲肾上腺素能通路可以调节这些上行信号。下文还将从几方面对上述的疼痛机制及上行和下行通路进行更详细的讨论。
急性疼痛转化为慢性疼痛的机制可能包括以下方面：①外周敏化；②中枢敏化；③下行疼痛兴奋；④角质细胞激活。
急性疼痛转化为慢性疼痛的机制
外周敏化
细胞和组织受损时会释放细胞因子、生长因子、激肽和前列腺素，它们可与G蛋白偶联受体结合并激活蛋白激酶。蛋白激酶（如，蛋白激酶A和蛋白激酶C等）可使伤害感受器离子通道和受体依次磷酸化，从而引起伤害性感受器去极化。这些去极化电流将导致伤害性感受器活化所需要的静息膜电位降低、兴奋性增高以及刺激阈值降低。阈值降低会导致一种称为“痛觉过敏”的状态，即神经元过度兴奋（疼痛过敏），可发生于损伤部位（原发性痛觉过敏），也可延伸至周围未受损组织（继发性痛觉过敏）。促进外周敏化的其他机制包括：受损神经异位和自发放电、离子通道表达改变、初级传入神经元的分支生长以及脊髓背根神经节内交感神经元生长。这些敏化作用增强了感觉输入，机体可产生避免进一步伤害的反应，从而有助促进伤口愈合。
中枢敏化
与外周敏化相比，中枢敏化可提高脊髓背角或更高级中枢神经系统神经元的兴奋性和应答性。中枢突触的持续活化可增强这些突触的长时程作用，其主要本质为，越来越小的刺激传入也可以激活位于第二、三级中央神经元的NMDA受体。在中枢敏化中，炎性反应产生的化学介质也会上调突触传递的基因表达。如上所述，COX-2衍生前列腺素为外周炎症反应的一部分，可促进炎症反应和外周敏化。而在中枢神经系统中，COX-2衍生前列腺素衍生物与前列腺素受体结合可促进兴奋传递，同时与甘氨酸受体结合可降低抑制性信号。已确定初级传入神经元和脊髓神经元均存在前列腺素受体，这提示其可调节突触前、后信号的传导。
长期中枢敏化（神经元过度兴奋）会导致长期改变，这些改变对急性疼痛转化为慢性疼痛以及慢性疼痛综合征的形成具有重要作用。此类患者通常会发生与组织损伤程度不相符的严重持续性疼痛，同时伴有非典型感觉特征。情绪低落和行为功能障碍等特征普遍存在。
纤维肌痛即为中枢敏化在慢性疼痛综合征中发挥潜在作用。纤维肌痛为损伤或患病后患者主诉的一种状态。Gracely等的一项研究应用核磁共振显像将健康人群和纤维肌痛患者的大脑活化区域的情况进行了比较。他们发现，在相同刺激强度下，纤维肌痛患者的大脑特定活化区域较健康人群增大，包括初级和次级躯体感觉皮质、岛皮质和前扣带回，这说明存在中枢敏化。类似的情况是否会出现在急性腰背痛或术后疼痛转化为慢性疼痛时呢？预试验数据提示，上述情况可能发生。许多中枢过程都与疼痛的情感表达和大脑边缘结构有关。关于这些大脑结构和处理持续性疼痛造成的恐惧、焦虑和抑郁等相关情感，详见下文。
下行兴奋
动物实验表明，中枢神经系统（尤其是大脑）在疼痛持续性方面通常起关键作用。大鼠的研究数据表明，疼痛的持续时间取决于大脑延髓头端腹内侧区（RVM）至脊髓的信号传递。我们对下行投射的理解主要围绕“启动”细胞的存在，而这些细胞具有易化脊髓背角内疼痛传导的功能。与“启动”细胞并存、投射至相同位置的“关闭”细胞，具有相反的功能——一抑制脊髓背角内的初级突触的疼痛传递。选择性阻滞、器质性损害或免疫抑制RVM的阿片受体阳性的“启动”可以诱导大鼠出现疼痛，但不能持续。换句话说，缺失大脑下行信号的大鼠，虽然可以感受急性疼痛，却不能准确的感受慢性疼痛。因此，疼痛感受可以被理解为脊髓以上的主观调节行为，而非被动的感觉体验。上述相关性解释了与病理性脊髓以上中枢神经系统相关的焦虑和抑郁状态，提示急性疼痛转化为慢性疼痛的风险增加。
小神经胶质活化
其他研究也强调了小神经胶质活化在中枢神经系统持续性急性疼痛中的重要作用。米诺环素不仅为一种四环素类抗生素，同时对胶质细胞也有潜在的抑制作用。已证实鞘内注射米诺环素较生理盐水可预防脊神经结扎造成的持续性、机械性异常疼痛和痛温觉过敏。在坐骨神经炎症（坐骨神经炎性神经病，SIN）诱发的急性和持续性疼痛模型中，米诺环素也可抑制持续性机械性异常疼痛加重。此外，米诺环素还能缓解一天内SIN诱导的异常性疼痛，但对坐骨神经损伤一周以上的疼痛无效。上述发现表明，小胶质细胞在启动疼痛和增强疼痛早期反应方面起关键性作用，但对维持则不是必需的。而且，与RVM的作用相似，中枢神经系统小神经胶质活化的早期反应性改变似乎更能决定神经损伤后疼痛的持续性，而非疼痛的类型和严重程度。总体来说，上述动物实验表明，急性疼痛能否引起持续性疼痛主要取决于动物受损的中枢神经系统中的特殊神经元或神经角质细胞的活化，而非损伤类型、严重程度或外周神经受损部位。
分子学机制与流行病学的分歧
（略，详见全文）
慢性疼痛相关的因素
围术期疼痛
在美国，每年进行余例手术，平均90%患者的疼痛都会恢复。但即使组织伤口痊愈，仍有10%的患者术后会出现各种慢性疼痛。其发生率在一定程度上因手术类型而异，而且目前尚无类似于慢性下腰痛发生率的细致研究。手术类型与慢性疼痛发生率举例：开胸术，~60%；腹股沟疝修补术，6%~11%；截肢术，30%~80%；剖腹产术，12%；胆囊切除术，3%~56%；肾切除术，24%。术后发生慢性疼痛为评估慢性疼痛后心理痛苦的预测性质研究提供了可能。与上述流行病学研究不同，术后疼痛的研究对象为一组均存在损伤的患者。换而言之，组内新发急性疼痛的发生率相当。因此，持续性疼痛水平增高和术后持续性疼痛的预测因子与影响疼痛治疗和时程（而非发生率）的心理因素呈强直接相关。
对于特殊病例，Mickkelsen等对72例行腹股沟疝修补术的患者进行了定量感觉测定（QST），包括压痛觉、温痛和机械阈值以及电刷和触诱发痛测定。结果发现，28%的患者出现慢性疼痛，15%的患者诉疼痛可影响工作和社会活动。大部分患者存在QST异常。McDonald等对例乳房切除术患者进行了回顾性队列研究。年，43%的患者出现慢性疼痛。年再次评估时，仍有52%的患者遗留有持续性疼痛，平均时程为术后9年。
State-Trait焦虑指数（STAI）和Beck抑郁评分均显示，膝关节术后12个月后出现疼痛与患者情绪显著相关。术前疼痛也是膝关节术后出现长期慢性疼痛的主要预测因子之一。开胸术后急性疼痛持续时间延长也与术后慢性疼痛显著相关。有研究显示，高龄为开胸术后疼痛持续时间的预测因子，而另一些研究则认为，上述事件的发生风险会降低。同样，性别的影响也还未明确。在日本进行的纳入85例患者的队列研究和另一项纳入例患者的研究均显示，女性预示长期疼痛发生风险增加，而另一项包含例开胸术后患者的研究却未得出类似的结论。一般认为，女性对疼痛的敏感性更高，而且也有研究显示，不同性别的大脑神经生理学基础亦不同。然而，文化的影响也十分重要，不容忽视。纳入例中国患者的研究表明，女性对疼痛的感受更弱，需要的镇痛药物也更少，这与上述日本和巴西的研究形成了鲜明的对比。
促进损伤或手术后发生慢性疼痛的影响因素：早期疼痛强度、恐惧、焦虑和抑郁
手术或损伤后早期疼痛的强度与慢性疼痛的发生率相关。Peters等对例进行不同手术的患者进行了研究。术后第4天的疼痛越强，术后6个月时的疼痛越强、功能受限越严重、整体恢复越差以及生活质量越糟。同时下面的讨论也说明，患者术前的恐惧与术后6个月的预后恶化呈显著负相关，但术前的乐观程度却可以改善康复。Pan等使用QST来预测术后慢性疼痛的发生率。他们发现，切口周围对机械刺激的痛觉过敏与术后6个月疼痛的发生率显著相关（r=0.81）。但是，疼痛的感觉强度并非慢性疼痛的唯一预测因素。情感系统也发挥着举足轻重的作用。
术后疼痛的持续时间和急性疼痛转化为慢性疼痛
（略，详见全文）
减少慢性疼痛发生的方法
限制急性疼痛转化为慢性疼痛的一系列干预方法包括：局麻药伤口浸润、外周或硬膜外置管持续局麻药输注、非甾体类抗炎药、COX-2抑制剂、NMDA拮抗药、加巴喷丁、阿片类药物等。下文会着重介绍一部分。有趣的是，阿片类药物为治疗损伤或术后疼痛最常用的药物，几乎没有数据证实，该药可降低慢性疼痛的发生风险。
NMDA拮抗剂
氯胺酮为围术期应用较多的强效NMDA拮抗剂之一，Bell等对其进行了系统性回顾并得出，“亚麻醉剂量的氯胺酮（低于进行麻醉所需要的剂量）可有效减少术后最初24小时吗啡的需要量。同时也能减少术后恶心和呕吐，不良反应轻微且罕见。”DeKock等的一项经典研究总结了氯胺酮对疼痛持续时间的影响。他们在行直肠癌切除术患者的围术期应用了不同亚麻醉剂量的氯胺酮。结果发现，静脉剂量的氯胺酮（0.5mg/KgIV负荷量，然后予0.25mg/（Kg·h）持续输注）较安慰剂可显著降低围术期疼痛。此外，静脉使用氯胺酮的患者在术后6个月不会再出现疼痛；与之相比，安慰剂组有30%的患者在术后6个月仍感到疼痛。虽然该研究尚需纳入更大样本量的患者予以验证，但结果却振奋人心。
硬膜外局部麻醉
硬膜外麻醉在缩短手术和急性带状疱疹的疼痛持续时间以及降低慢性疼痛发生率方面具有积极的作用。在一项围术期研究中，将69例行开胸手术的患者随机分入切皮前给予胸段硬膜外局麻药组和切皮后给予胸段硬膜外局麻药组，均配合吗啡患者自控镇痛（PCA）。PCA组中有例患者在术后6个月仍然存在一定程度的疼痛，其中63%的患者属于切皮后硬膜外给药，而45%的患者属于切皮前硬膜外给药。
鞘内注射可乐定
在许多情况下，鞘内注射可乐定（一种α2拮抗剂）均可降低术后早期疼痛的严重程度和损伤所致的痛觉过敏。一项对行结肠手术的患者进行的研究也表明，鞘内注射可乐定可以降低慢性疼痛发生率。该研究将患者随机分入生理盐水组、鞘内注射可乐定（mcg）组或术前使用布比卡因（10mg）组，每组20人。可乐定可显著降低术后6个月的持续性疼痛，具有统计学意义。更低剂量的可乐定鞘内注射可以降低剖腹产所致的术后疼痛，但不能降低慢性疼痛的发生率，然而，疗效降低是由剂量降低还是术后持续疼痛发生率降低引起尚未明确。
围术期应用加巴喷丁
与加巴喷丁类似，普加巴林也可通过与电压门控钙通道结合从而有效缓解神经病理性疼痛。越来越多的文献支持，围术期使用加巴喷丁，以降低术后早期疼痛的严重程度，这些药物能否降低慢性疼痛发生率也日益受到北京治疗白癜风医院那里好治疗白癜风权威的医院
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