遗传性压力易感性周围神经病(Hereditaryneuropathywithliabilitytopressurepalysies,HNPP）是由于周围神经髓鞘蛋白22（PMP22）基因突变引起的常染色体显性遗传性周围神经病。以往本病的确诊主要依靠常染色体显性遗传的家族史、轻微卡压后急性无痛性神经麻痹的临床特点以及周围神经活检发现腊肠样结构。近年来随着PMP22致病基因的发现，基因确诊的病例也逐年增加。HNPP患者最常受累的神经为腓总神经（36-54%），其次是尺神经（21%-28%）。约11-25%的HNPP患者以臂丛神经损害起病。国内报告的病例多以单神经病或多发性单神经病起病，以臂丛神经损害起病为临床表现的HNPP尚未见报道。本文介绍3例经基因检测确诊的以臂丛神经损害起病的HNPP，同时结合文献复习对其临床表现、电生理特点及治疗转归进行分析和讨论。
腓肠神经活检：髓鞘局部增粗似腊肠样改变
临床资料
例1男性，14岁，因左上肢无力3个月余，加重3天就诊。患者于3个月前无明显诱因出现左上臂抬举不能，左上肢屈肘无力，持续1周左右自行缓解，但未完全恢复至正常水平。3天前左上肢肘部支撑操作手机时上述症状再次加重，伴左上肢麻木感，左手握力尚可，无疼痛。否认家族史。患者就诊时肌力检查：左三角肌3级，肱二头肌4级，肱三头肌4级，余肢体肌力均正常。四肢腱反射对称（++）。深浅感觉无明显异常。病理征未引出。高足弓（-）。发病3个月时外院左侧肢体肌电图可见（表1，2）：①正中神经运动传导末端潜伏期（DML）延长；感觉潜伏期延长，传导速度（SCV）减慢；②尺神经复合肌肉动作电位波幅（CMAP）下降，跨肘处局部传导明显减慢；感觉潜伏期延长，SCV减慢，感觉传导波幅（SNAP）下降；③桡神经MCV减慢；④腓总神经传导DML延长，运动传导速度（MCV）减慢；⑤腓肠神经潜伏期延长，SCV减慢；⑥左三角肌、肱二头肌、肱三头肌、指总伸肌均可见自发电位，运动单位电位（MUP）时限延长，大力募集单纯相；拇短展肌、小指展肌未见明显异常。给予强的松30mg1/日，持续2周，以后每周减5mg。发病4个月时电话随访患者左上肢功能已基本恢复正常。
例2男性，19岁，因左上肢麻木无力1月余就诊。患者于1个月余前军训时持续端抢2小时后出现左上臂抬举无力，肘关节和腕关节伸屈均不能，左手握力差，伴手指麻木感，以桡侧3指为著，无疼痛。父亲有发作性肢体麻木发作史。发病4周时外院左上肢肌电图提示神经源性损害，左侧三角肌、肱二头肌、肱三头肌、指总伸肌、拇短展肌、小指展肌均可见自发电位。每日给予地塞米松静滴治疗，共10天，此后左上肢力量逐渐恢复。患者就诊时查体：左肩胛带肌轻度萎缩。肌力检查：左三角肌4级，肱二头肌2级，肱三头肌、伸腕肌3级，屈腕4-级，屈指4-级，伸指3级，余肢体肌力正常。四肢腱反射消失。左前臂及手部桡侧痛觉减退。病理征未引出。高足弓（-）。发病2个月时本院行四肢神经传导检查可见（表1，2）：①左正中神经运动DML延长，MCV减慢，CMAP下降；双侧正中神经感觉传导潜伏期延长，SCV减慢；②左尺神经CMAP下降，跨肘处局部传导明显减慢，右尺神经MCV、SCV减慢；③左肌皮神经及腋神经CMAP下降；④左桡神经MCV减慢；⑤双侧腓总神经MCV减慢；⑥双侧腓肠神经传导潜伏期延长，SCV减慢。给予复合维生素B、甲钴胺口服治疗。发病4个月时电话随访患者左上肢功能已基本恢复正常。发病8个月时复查左上肢肌电图：正中神经、尺神经、肌皮神经及腋神经CMAP均恢复正常；三角肌、肱二头肌、指总伸肌、拇短展自发电位消失，MUP时限延长，大力募集单纯相。
表1运动神经传导在3例患者中的检查结果
项目
刺激点
记录点
例1
例2
例3
左
右
左
右
左
右
末端潜伏期(ms)
正中神经
腕部
拇短展肌
5.3
-
6.1
4.9
3.9
5.3
尺神经
腕部
小指展肌
3.3
-
3.8
2.85
3.0
2.8
桡神经
前臂
伸指总肌
2.8
-
3.3
-
1.7
-
腋神经
Erb’s点
三角肌
2.4
-
3.8
-
-
-
肌皮神经
Erb’s点
肱二头肌
5.0
-
3.5
-
-
-
腓神经
踝部
趾短伸肌
8.3
-
4.9
4.4
6.0
4.9
胫神经
踝部
踇展肌
4.4
-
3.9
3.5
4.3
4.2
CMAP(mv)
正中神经
腕部
拇短展肌
5.4
-
4.9
11.5
12.3
8.7
肘部
拇短展肌
7.7
-
3.8
10.8
10.5
7.6
尺神经
腕部
小指展肌
2.5
-
4.4
14
7.5
12.1
肘下
小指展肌
2.7
-
3.1
12.2
6.9
9.6
肘上
小指展肌
1.9
2.5
腋神经
Erb’s点
三角肌
5.8
-
0.3
-
-
-
肌皮神经
Erb’s点
肱二头肌
1.7
-
0.6
-
-
-
桡神经
前臂
伸指总肌
2.8
-
3.3
-
2.4
-
肘部
伸指总肌
2.4
-
3.2
-
2.2
-
腓神经
踝部
趾短伸肌
3.2
-
4.5
8.1
7.1
4.3
腓骨小头
趾短伸肌
2.2
-
14.5
6.7
3.9
3.5
胫神经
踝部
踇展肌
5.3
-
12.5
8.6
10.2
6.5
腘窝
踇展肌
4
-
6.8
7.8
6.8
4.9
MCV(m/s)
正中神经
肘-腕
54.5
-
46
52.5
51.9
48.1
尺神经
肘下-腕（例1，2左）
肘上-腕（例2右，例3）
47.3
-
49
42
50.2
46
肘上-肘下
26.9
-
26
-
-
-
桡神经
肘-前臂
68.3
-
73
-
63
-
腓总神经
腓骨小头-踝
26.2
-
46.5
40.2
38.6
38.7
胫神经
腘窝-踝
40.7
-
43
42.2
45.7
40.9
表23例患者的感觉神经传导
项目
刺激点
记录点
例1
例2
例3
左
右
左
右
左
右
潜伏期(ms)
正中神经
食指
腕部
3.8
-
4.2
4.5
2.9
3.9
尺神经
小指
腕部
3.3
-
2.4
2.7
2.7
2.8
桡神经
拇指
腕部
2.4
-
2.2
-
1.9
-
腓肠神经
小腿
足外侧
4.0
-
3.9
3.9
3.5
3.4
SNAP(μv)
正中神经
食指
腕部
22.3
-
2.3
2.4
2.8
1.4
尺神经
小指
腕部
6.8
-
2.8
3.5
3.6
2.8
桡神经
拇指
腕部
16.2
-
7.0
-
5.6
-
腓肠神经
小腿
足外侧
8.9
-
10.8
8.6
4.8
9.2
SCV(m/s)
正中神经
食指
腕部
34.5
-
47.8
45.7
51.7
43.7
尺神经
小指
腕部
39.8
-
52.3
48
44.3
42.4
桡神经
拇指
腕部
45.8
-
42.7
-
47.6
-
腓肠神经
小腿
足外侧
42.9
-
38.5
38.9
43.5
44.2
例3女性，15岁，因左上肢无力1个月就诊。患者于1个月前无明显诱因出现左手无力，端碗、系衣扣等动作困难，此后左上肢无力逐渐加重。发病2周时五个手指仅能轻微屈曲，肘关节伸曲不能，抬臂尚可，伴前臂及手桡侧麻木感，无疼痛，此后左上肢无力逐渐减轻。发病4周时左手可握拳持物，但手指仍不能完全伸直，肘关节可做自主伸屈动作。父亲30岁时出现反复左下肢麻木、沉重感，诊断为腰椎间盘突出症并行手术，效果欠佳；术后5年开始反复发作左上肢麻木感。父亲及祖父均有高足弓，四肢腱反射消失。患者就诊时查体：左肩胛带肌轻度萎缩。肌力检查：左三角肌4+级，肱二头肌4-级，肱三头肌3级，伸腕3级，屈腕4-级，屈指4-级，伸指2级，余肢体肌力均正常。四肢腱反射消失。左前臂及手部桡侧痛觉减退。病理征未引出。高足弓（+）。发病4周时外院左上肢肌电图提示神经源性损害，左侧三角肌、肱二头肌、肱三头肌、指总伸肌、拇短展肌、小指展肌均可见自发电位。发病5周时本院行四肢神经传导检查可见（表1，2）：①右正中神经运动传导DML延长，MCV减慢，感觉传导波幅下降，SCV减慢；左侧正中神经传导正常；②右尺神经MCV减慢，双侧尺神经SCV减慢；③左腓总神经DML延长，双侧腓总神经MCV减慢；④双侧腓肠神经传导潜伏期延长，SCV减慢。颈椎及臂丛MRI均未见明显异常。给予强的松30mg1/日，持续2周，以后每周减5mg。发病3个月门诊随访患者左上肢肩带肌及上臂轻度萎缩，左肱三头肌、伸指肌力4级，余肌力5级，深浅感觉无明显异常。
PMP22基因检测：获得知情同意后，提取3例患者外周血单核细胞DNA，应用多重连接酶探针依赖扩增技术方法均检测到PMP22整个基因杂合缺失突变。
讨论
HNPP由荷兰学者DeJong于年首次描述，其致病基因于年被定位于人类染色体17p11.2。约85%的HNPP患者由PMP22基因1.5MB缺失突变引起，其他形式的缺失突变、点突变、插入突变、剪切突变占15%，上述突变均造成PMP22基因功能的丧失，导致患者周围神经对压迫损伤极为易感。根据芬兰的一项流行病学调查，HNPP的患病率约为16/，但目前普遍认为实际患病率很可能被低估。而颇具戏剧性的是，PMP22的重复突变导致的表型则是另一种遗传性周围神经病CMT1A。
本病的发病年龄多在10-30岁之间，但自出生至70岁均可起病。经典的临床表现为轻微牵拉或卡压后出现的急性、反复发作的、无痛性、卡压性神经病，多于数天或数月之后自行恢复，少数可遗留轻微后遗症。但并非所有患者都会出现上述典型的临床表现，有些可以仅表现为反复一过性的姿势相关的感觉异常，也可以有类似腓骨肌萎缩症1型（CMT1A）、慢性炎性脱髓鞘性多神经病（CIDP）样表现，或表现为慢性纯感觉性周围神经病、急性多发性单神经病。周围性面瘫是否为HNPP的少见临床表现尚不肯定。此外，10%-15%的基因突变携带者可以无任何临床症状，查体可有四肢腱反射减弱、高足弓、槌状趾等。本文中例3患者起初均否认家族史，但在查体中发现有弓形足，追问病史，其父亲和祖父亦有弓形足，父亲体格健壮，但四肢腱反射消失，进一步四肢神经传导发现弥漫性脱髓鞘性周围神经病背景之上合并多发卡压性周围神经病的电生理表现。提示HNPP的家族史有时非常隐匿，需仔细询问才能发现。
臂丛神经的损害病因十分复杂，包括手术或放疗损伤、颈肩部外伤、肿瘤浸润、遗传、感染或感染后自身免疫反应等。早在年，EarlCJ等首次报告急性臂丛神经麻痹可以为HNPP的首发或唯一的临床表现。HNPP患者的臂丛神经损害常以扛重物、轻微牵拉上肢、长时间高举上臂或侧卧位睡眠等姿势为诱因，可能为臂丛周围的肌肉持续收缩导致其在锁骨上区被牵拉、卡压所致。部分HNPP患者臂丛损害可无明显诱因。最近，KimKE等的一项回顾性研究发现，HNPP患者的臂丛神经损害在新入伍的战士中最常见，其诱因多为接受俯卧撑惩罚或负重和持枪训练。本文例1发病可能与长时间肘部支撑操作手机有关，例2发病可能与长时间持枪有关，例3发病前无明显诱因。急性臂丛神经损害起病的HNPP须与特发性臂丛神经炎及遗传性神经痛性肌萎缩鉴别，后两者发病时均会有患肢明显的疼痛和肌萎缩，而HNPP患者臂丛神经损害时虽可以有轻度肌萎缩，但疼痛罕见，此点有助于临床鉴别诊断。
大多数臂丛神经麻痹为轴索损害，电生理检查以受累区域SNAP及CMAP下降为主，而反映神经末端髓鞘功能的运动神经DML、MCV及感觉神经潜伏期、SCV相对保留。据研究发现，臂丛神经麻痹起病的HNPP患者患肢常规电生理检查时较常出现正中神经、尺神经感觉和运动传导末端潜伏期延长、SCV减慢及尺神经跨肘处局部传导减慢；尤其是正中神经DML延长对于识别臂丛神经损害为主要临床表现的HNPP具有较高的敏感性（90.9%）和特异性（%)。本文3例患者在发病数周进行的肌电图检查可见受累肌肉出现自发电位，提示均存在轴索损害。例1和例2左上肢电生理检查均可发现正中神经DML延长，尺神经跨肘处局部传导明显减慢；例3此特点并不明显，提示仅行单上肢的肌电图检查可能会漏诊本病。急性臂丛神经损害的患者，如果伴有四肢弥漫的感觉、运动传导速度减慢和潜伏期延长，强烈提示HNPP的可能，进一步的基因检测有助于明确诊断。
目前，HNPP作为一种遗传性疾病，目前尚缺乏有效的治疗方法。本病一旦确诊，首要的措施是给予患者生活指导，避免引发神经卡压的姿势和动作（如盘腿或跷二郎腿、长时间坐位、屈肘等）。激素的疗效目前尚无肯定结论，有报道部分HNPP患者急性神经麻痹持续不缓解时，加用激素治疗后临床症状可完全消失，考虑可能激素减轻与持续炎症反应造成的神经毒性有关。HNPP患者臂丛神经麻痹后，肢体功能自然恢复的平均时间为5.4±3（1-13）个月；本文3例患者病程中均曾接受短期小剂量激素治疗，3-4个月后患肢运动功能均基本恢复正常，与已报道的自然缓解病程相比并无明显差别。
总之，臂丛神经损害起病的HNPP在我国并非少见，对于原因未明的臂丛神经损害或其他单神经损害的患者，应该注意检查四肢腱反射、询问既往史及家族史，肌电图检查时应行规范的四肢神经传导检查，若发现同时合并多发性脱髓鞘性周围神经变证据时，高度提示HNPP的可能，可进一步行家系调查和基因检测以确定诊断。
参考文献
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