艾司氯胺酮之
研发历程
年，ParkeDavis制药公司首次合成苯环已哌啶（PCP）；由于副作用很大，PCP并没有在临床上广泛应用。年，ParkeDavis制药公司在PCP的衍生物中首次合成了氯胺酮，具有明显镇静和镇痛作用，副作用较之前PCP类药物明显减少；在年申请专利后，陆续开展了很多氯胺酮的临床试验；年，美国食品药物监督管理局（FDA）批准氯胺酮用于临床麻醉；年，辉瑞制药收购ParkeDavis合成的氯胺酮，并将消旋体的氯胺酮拆分为左旋体的氯胺酮（R-氯胺酮）和右旋体的氯胺酮（S-氯胺酮，艾司氯胺酮）；年，艾司氯胺酮于欧洲上市，正式应用于临床麻醉；年，江苏恒瑞医药生产的艾司氯胺酮仿制药获得国家药品监督管理总局批准上市。
02艾司氯胺酮之
药理学特点与作用机制
艾司氯胺酮的作用位点包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体、γ-氨基丁酸（GABA）受体、阿片类受体、超极化激活环核苷酸门控通道（HCN）、钙离子通道、钠离子通道、钾离子通道等。阻滞NMDA受体是导致艾司氯胺酮产生麻醉、镇痛及遗忘作用的主要机制；HCN通道阻滞参与介导艾司氯胺酮的催眠作用；L型钙离子通道阻滞是艾司氯胺酮产生心脏负性肌力及呼吸道肌肉松弛作用的主要机制；电压依赖的钠离子通道阻滞是艾司氯胺酮减轻副交感神经活性及局部麻醉作用的主要机制；大电导钾离子通道（BK）阻滞与艾司氯胺酮治疗神经病理性疼痛有关；激活阿片类受体参与介导艾司氯胺酮的中枢抗伤害性感受机制，而激活AMPA受体则参与介导其抗抑郁作用，激活GABA受体参与介导其麻醉作用（表1）。
表1艾司氯胺酮的作用机制
相较于传统氯胺酮，艾司氯胺酮是右旋体的氯胺酮，与NMDA受体和μ阿片受体的亲和力更高，镇痛效力更强，使用剂量仅为氯胺酮的1/2，且具有更高的体内清除率和更低的不良反应发生率（表2）。
表2艾司氯胺酮的药理学特点
03艾司氯胺酮之
应用方案
艾司氯胺酮在临床上的应用场景基本与氯胺酮相重合，但给药途径相对较多，主要包括静脉注射、肌肉注射、口服、骨髓腔内给药、鼻腔用药、直肠用药、舌下用药等（表3）。目前常用的持续联合镇静镇痛方案：艾司氯胺酮0.3～0.5mg/（kg·h）+咪达唑仑0.03～0.1mg/（kg·h）或者丙泊酚1～3mg/（kg·h）［小儿可高达4mg/（kg·h）］。由于艾司氯胺酮不含防腐剂，所以也可以通过硬膜外、骶管、关节腔等给途径给药，但具体用药方案仍待研究。氯胺酮的常用给药方案见表4。
表3艾司氯胺酮的应用方案
表4氯胺酮常用给药方案
04艾司氯胺酮之
使用注意事项
艾司氯胺酮在小儿手术镇痛中的有效剂量
艾司氯胺酮兼具镇静与镇痛的作用，因而在小儿诊断性检查以及短小手术中的应用独具优势。尽管单一应用艾司氯胺酮即可满足手术需求，但其镇痛有效剂量仍待进一步研究。
艾司氯胺酮对中枢神经系统的影响
在脑电图/熵指数（EEG/Entropy）监测下，艾司氯胺酮可将患者的状态熵指数（SE）由85降低至55，反应熵指数（RE）由96降低到72，但组间和个体间的差异较大，预测意识消失的特异性也较差；丙泊酚明显增加δ频段功率，艾司氯胺酮明显增加γ频段的高频EEG活动；20～70Hz的EEG活动主要与艾司氯胺酮引起的高SE和RE相关；EEG/Entropy适合监测丙泊酚的麻醉深度，而不适合监测艾司氯胺酮的麻醉深度。另外，也有研究表明，脑电双频指数（BIS）同样不适合监测艾司氯胺酮的麻醉深度。
艾司氯胺酮的神经保护作用 对于已发育成熟的神经元，激活NMDA受体可引起神经元过度兴奋和细胞内钙超载，最终导致神经元凋亡；严重颅脑损伤、自发性蛛网膜下腔出血、梗死等可引起大脑皮层的去极化传播，导致离子稳态失衡、神经血管解偶联，神经活动消失，并通过缺血和神经坏死引起继发性脑损伤；艾司氯胺酮为NMDA受体的拮抗剂，可以通过阻断NMDA受体的激活，降低细胞内钙超载以及阻断大脑皮层的去极化传播而发挥对神经元和继发性脑损伤的保护作用。
艾司氯胺酮的发育神经毒性 不同于已发育成熟的神经元，艾司氯胺酮对发育神经元具有毒性作用，这与氯胺酮的神经发育毒性作用类似。体外实验表明，NMDA受体特异性拮抗剂MK和艾司氯胺酮能明显增加细胞内钙，降低细胞内钙振荡的频率和幅度，导致神经元凋亡增加。
艾司氯胺酮对痛觉过敏、预防性镇痛的影响
MinervaAnestesiol在年发表了一项随机、对照、三盲临床试验，探讨了极低剂量和低剂量艾司氯胺酮对阿片类药物的消耗、痛觉过敏以及术后谵妄的影响。试验患者随机分为三个治疗组：①低剂量组：艾司氯胺酮0.25mg/kg负荷量+0.mg/（kg·h）输注48小时；②极低剂量：艾司氯胺酮生理盐水负荷量+0.mg/（kg·h）输注48小时；③安慰剂组：盐水负荷量+盐水输注48小时。主要评估术后48小时的阿片类药物用量、疼痛程度、切口痛过敏等。结果表明，极低剂量和低剂量艾司氯胺酮在降低术后48小时的阿片类药物用量和痛觉过敏方面具有同样效果，提示对疼痛的控制一样有效；低剂量组患者较极低剂量和安慰剂组患者更易发生术后谵妄。极低剂量的艾司氯胺酮输注可作为围术期多模式镇痛的有效和低风险手段之一。
艾司氯胺酮预防瑞芬太尼痛觉过敏 年发表在Anesthesiology的一项临床研究，共纳入了至少1周以上没有应用瑞芬太尼、可乐定和艾司氯胺酮等药物的13例健康志愿者，随机分为①瑞芬太尼组：0.1μg/（kg·min）瑞芬太尼持续输注30分钟；②瑞芬太尼+可乐定组：0.1μg/（kg·min）瑞芬太尼持续输注30分钟+2μg/kg可乐定持续输注5分钟；③瑞芬太尼+艾司氯胺酮组：0.1μg/（kg·min）瑞芬太尼+5μg/（kg·min）艾司氯胺酮持续输注30分钟。结果表明：术中给予艾司氯胺酮能够明显改善瑞芬太尼引起的痛觉过敏和痛觉超敏作用，但并不影响瑞芬太尼引起的输注后抗镇痛作用。
艾司氯胺酮可以用于预防性镇痛 年发表于AnesthesiaAnalgesia的一项研究共纳入45例美国麻醉医师协会（ASA）Ⅲ～Ⅳ级的硬膜外复合全麻行腹部大手术患者，并将其随机分为3组，对照组在术前和术中重复注射生理盐水；术前给药组在术前单次静注0.5mg/kg艾司氯胺酮；术前、术中给药组在术前静注0.5mg/kg艾司氯胺酮，术中每20分钟给予0.2mg/kg，直至手术结束前30分钟。研究结果显示，超前镇痛的效果有争议，术前、术中全程应用艾司氯胺酮可以减少术后镇痛药的补救剂量。
艾司氯胺酮椎管内给药
骶管注射VS肌肉注射 一项于年发表在Anesthesiology的研究纳入了42例ASAⅠ～Ⅱ级1～7岁腹股沟疝修补术患儿，并随机分为两组。患儿在咪达唑仑镇静后使用七氟醚进行全麻诱导，静脉注射丙泊酚3mg/kg后，放置喉罩。肌肉注射组在诱导后肌肉注射1mg/kg艾司氯胺酮，骶管注射组在诱导后骶管注射1mg/kg艾司氯胺酮。结果表明，骶管注射艾司氯胺酮的术后镇痛时间明显长于肌肉注射，血浆浓度较肌肉注射明显低，达峰时间较长，提示艾司氯胺酮具有局部神经阻滞作用。
骶管注射艾司氯胺酮VS布比卡因 年发表于BritishJournalofAnaesthesia的一项研究共纳入49例3月～6岁接受单侧疝气修补术患儿，并随机分为三组。患儿于手术前20分钟接受0.75mg/kg咪达唑仑直肠给药，骶管阻滞前使用七氟醚麻醉，手术过程中1.0%～1.2%七氟醚进行麻醉维持。其中B组（n=17）骶管注射0.25%布比卡因；K1组（n=14）骶管注射0.5mg/kg艾司氯胺酮；K2组（n=18）骶管注射1.0mg/kg艾司氯胺酮，三组药液总容量为0.75ml/kg。研究发现，1.0mg/kg艾司氯胺酮骶管注射后的镇痛持续时间与0.25%的布比卡因骶管镇痛持续时间相当，术后镇痛补救用药量相当，血流动力学改变也相当。
艾司氯胺酮的抗炎作用
年在BritishJournalofAnaesthesia上发表的一项研究显示，择期冠脉搭桥术患者持续输注艾司氯胺酮可以减少白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因（TNF）的水平，从而减轻体外循环心肺转流期间和转流后诱导的全身炎症反应。
艾司氯胺酮治疗难治性或超难治性癫痫持续状态
JuliaH?fler等进行的一项回顾性研究分析了42例伴有难治性或超难治性癫痫持续状态的患儿应用艾司氯胺酮治疗的情况。40%患儿接受丙泊酚治疗，其中65%患儿在应用艾司氯胺酮之前接受丙泊酚治疗，35%患儿同时接受丙泊酚与艾司氯胺酮的治疗；7例接受艾司氯胺酮治疗的患儿单次注射的中位数剂量为mg，然后持续输注维持，另外35例仅持续输注艾司氯胺酮治疗，最大输注速度的中位数为2.55mg/（kg·h）。总体上讲，艾司氯胺酮治疗耐受性良好，未观察到不良反应。综上，艾司氯胺酮可安全应用于难治性或超难治性癫痫持续状态的治疗，64%患者具有良好的治疗反应，应考虑早期应用艾司氯胺酮治疗癫痫。
艾司氯胺酮与其他药物的相互作用
降低七氟醚的MAC值 年发表于BritishJournalofAnaesthesia的一项随机对照双盲临床研究探讨了艾司氯胺酮对七氟醚最低肺泡有效浓度（MAC）的影响，其结果显示，艾司氯胺酮显著降低了七氟醚在人体中的MAC值，并具有剂量相关性。
拮抗阿片类药物诱发的呼吸抑制 KJonkman等人进行的一项随机、双盲、安慰剂对照研究探讨了艾司氯胺酮对阿片类药物诱发的呼吸抑制的影响，研究表明，瑞芬太尼通过降低二氧化碳通气反应性而抑制通气，艾司氯胺酮可部分拮抗这一作用。所以术后小剂量艾司氯胺酮不仅可以降低阿片类药物的消耗量，而且还可以稳定呼吸，降低严重不良事件的发生率。但值得注意的是，70kg成人所需要的剂量为12～24mg/h，使用时应注意艾司氯胺酮的其他副作用，尤其是精神方面的副作用。
辅助丙泊酚行ERCP检查镇静 年发表于EurJAnaesthesiol的一项多中心随机对照研究显示，低剂量的艾司氯胺酮明显降低ASAⅠ～Ⅱ级行经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）检查患者术中的丙泊酚用量，且不影响恢复时间以及患者、内镜医师的满意度；对呼吸、循环系统的副作用与阿芬太尼无明显差别。
可乐定明显延长艾司氯胺酮骶管镇痛的时间 HelmutHager等人进行的前瞻性随机对照试验证实，1.0mg/kg艾司氯胺酮与1.0或2.0μg/kg可乐定联合骶管阻滞能够为小儿提供24小时的良好镇痛作用，且无明显不良反应。
05艾司氯胺酮之
在小儿围术期管理中的应用
艾司氯胺酮在MRI检查和心导管介入治疗中的应用
EichC等人进行的一项随机对照试验纳入了82例平均年龄在0.3～9.4岁接受选择性MRI的儿童，并随机分为两组。P组静脉注射1.0mg/kg丙泊酚，达到足够的麻醉深度后用3～10mg/（kg·h）丙泊酚进行维持；PK组单次静注0.5mg/kg艾司氯胺酮后，静脉注射1.0mg/kg丙泊酚，达到足够的麻醉深度后用3～10mg/（kg·h）丙泊酚进行维持。与单用丙泊酚相比，艾司氯胺酮联合丙泊酚用于小儿MRI检查的恢复速度更快，苏醒质量更好。
PeesC等人的一项研究共纳入例年龄在2天至11岁的接受心脏导管介入检查的儿童受试者，并随机分为氯胺酮组（1mg/kg氯胺酮静脉诱导，麻醉维持时追加剂量0.5mg/kg），以及艾司氯胺酮组（1.0mg/kg艾司氯胺酮静脉诱导，麻醉维持时追加剂量0.5mg/kg）。结果显示，艾司氯胺酮与咪达唑仑联合应用可达到良好的镇静镇痛效果，且艾司氯胺酮使用量明显小于氯胺酮，平均睡眠时间也明显缩短。
氯胺酮在小儿先心纠治术中的应用
1年发表于PaediatricAnesthesia的一项临床研究纳入了47例2.3月～48.3月、ASAⅡ～Ⅲ级接受矫正手术的先天性心脏病患儿，并随机分为两组。患儿于入室前15～20分钟口服咪达唑仑0.5mg/kg，静注芬太尼5μg/kg，咪达唑仑0.1mg/kg，罗库溴铵1.0mg/kg，麻醉诱导插管。K组患儿入室后肌肉注射5mg/kg氯胺酮，建立静脉通道；S组患儿面罩给予1%的七氟醚，每3次呼吸七氟醚增加1%，直到睫毛反射消失。然后，七氟醚浓度降至4%，建立静脉通路。研究显示，氯胺酮用于小儿先心病矫正手术麻醉诱导期的血流动力学更平稳。
在另外一项纳入46例3～14岁、ASAⅡ级接受矫正手术的先天性心脏病患儿的研究中，对比了氯胺酮1mg/kg和丙泊酚1mg/kg复合静脉诱导，氯胺酮1mg/（kg·h）和丙泊酚μg/（kg·min）麻醉维持用药方案与右美托咪定注射1μg/kg5分钟和丙泊酚1mg/kg复合静脉诱导，右美托咪定0.5μg/（kg·h）和丙泊酚μg/（kg·min）麻醉维持用药方案下的区别，结果表明，氯胺酮对小儿经导管封闭房间隔缺损手术的血流动力学影响更小，苏醒期恢复时间更短。
06艾司氯胺酮之
不良反应
国外研究报道，如果仅单用艾司氯胺酮麻醉，则神经系统和精神类的不良反应更常见。且不良反应通常取决于剂量和注射速率。在国内的例临床试验受试者中，观察到常见的（≥1/且＜1/10）不良反应有躁动、谵妄、分离焦虑疾病、胡言乱语、流涎、心动过速和血压升高。艾司氯胺酮的禁用情况：①对本品活性成分或辅料过敏的患者；②有血压或颅内压升高严重风险的患者，控制不佳的或未经治疗的高血压患者（静息时收缩压/舒张压超过/mmHg）；③先兆子痫和子痫；④未经治疗或者治疗不足的甲状腺功能亢进（甲亢）患者；⑤艾司氯胺酮作为唯一的麻醉剂用于有明显缺血性心脏疾病的患者。
07艾司氯胺酮之
应用场景总结
短小
手术
术前不配合的小儿可以静脉注射或肌肉注射艾司氯胺酮，方便医生抱入手术间；因可保留自主呼吸，适用于肌松需求低，不插管的短小手术；相比于七氟醚操作简单，对麻醉设备要求低。
小儿先心病
手术
艾司氯胺酮术前使用可以减少小儿哭闹，减轻心脏负担，术中术后可以提供足够的镇痛作用，可以减少阿片类药物的使用。新生儿对麻醉药物产生的心肌抑制作用特别敏感，艾司氯胺酮复合丙泊酚或七氟醚，血流动力学更平稳，苏醒质量高。
五官科手术
对于不方便气管插管，肌松需求低的手术（斜视手术、腭裂修复术、扁桃体切除术和牙科手术等），艾司氯胺酮更适合。
小儿检查
艾司氯胺酮的给药方式多样，可以肌注、静脉、直肠和口服等给药，儿童配合度更高。艾司氯胺酮具有较强的镇静、遗忘和镇痛作用，可控性强，诱导快速平稳，较丙泊酚和阿片类药物对小儿呼吸抑制轻，还兼具较强的镇痛作用，小儿检查更安全，更适用。
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郑吉建教授
上海交通大学医学院
附属上海儿童医学中心
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