具有枕角的独特门克斯病变异：自然史和临床表型的描述
DistinctiveMenkesDiseaseVariantWithOccipitalHorns:DelineationofNaturalHistoryandClinicalPhenotype
AmericanJournalofMedicalGenetics65:44-51()
引言
这是唯一一篇在pubmed上搜索到的与Menkes病相关的自然病史研究。
文章发表在年的美国医学遗传学杂志上。在文章结尾的致谢部分，作者特别感谢了参与研究的这个家庭的患病成员，只有他们的参与，才使得这项研究成为可能。
对罕见病来说，自然病史研究是对疾病的认识，以及研发新药的重要参考，没有对疾病正常发展过程的描述，就无法判定药物治疗是否起到了预先想要达到的效果。
然而，事实上，针对各种罕见病的大样本的自然病史研究非常少见，甚至罕见，这给进一步研发治疗药物带来了很大的困难。希望能够通过对这篇发表于26年前的自然病史研究的学习，在中国能有更多的罕见病自然病史相关的临床研究开展起来。
摘要
为了进一步描绘门克斯病（一种X连锁隐性铜转运疾病）的临床谱，文章研究了4名年龄在4-38岁之间，具有结合经典和轻度门克斯病以及枕角综合征（OHS）表现的独特表型的相关男性。
这项研究的首例患者是一名18岁的男性，他在15岁时脑出血后接受了评估，发现他有明显的肌张力减退、运动迟缓伴智力低下、膀胱憩室、发育迟缓和婴儿期腹泻；从3岁开始癫痫发作；毛发异常和面部、皮肤松弛，以及多处关节脱位。影像学异常包括枕骨外生骨疣、多分支闭塞的曲折脑血管和锤状锁骨。生化研究表明血清中的铜和铜蓝蛋白水平降低，以及异常的血浆儿茶酚胺比率。我们之前报道了这个家族的分子缺陷，一种剪接位点突变，预测仅能形成大约20%的正常Menkes基因产物。
在这里，我们详细介绍了这4人的临床过程和身体特征，以及放射学检查结果，并将他们的表型与经典和轻度Menkes和OHS进行了比较。由于出现与诊断一致的异常的时间较晚，特别是延长的生存期和晚期出现的癫痫发作，诸如此类的不寻常的门克斯病的表型可能不易被识别。应评估精神发育迟缓和结缔组织异常的男性是否有铜转运缺陷的生化证据。
简介
Menkes病是一种罕见的X连锁铜转运隐性遗传疾病，其发病率估计在,-,例新生儿中有1例。儿童早期后的生存是不常见的。大脑的磁共振成像(MRI)显示髓鞘发育不良、大脑和小脑萎缩、脑室扩大和硬膜下积液。磁共振血管造影(MRA)可以明显看出脑血管的曲折。蠕虫颅骨、长骨干骺端骨刺、漏斗胸和肋骨骨折在X线平片上很明显。该表型与铜依赖性酶活性不足有关。生化结果包括血清铜和铜蓝蛋白水平降低以及特征性血浆和脑脊液神经化学特征，反映了多巴胺-β-羟化酶(DBH)，一种铜依赖性酶的部分缺乏。Menkes病基因编码一种假定的铜转运ATP酶。
变异的个体发育迟缓，有明显的小脑共济失调、构音障碍和毛发卷曲，但在儿童期没有癫痫发作或死亡。大脑动脉被拉长、曲折和扩张。已经描述了其他具有典型门克斯病特征的儿童，但存活时间超过了儿童早期。枕角综合征(OHS)，以前称为IX型EhlersDanlos综合征或X连锁皮肤松弛症，代表另一种已确认的变体。OHS是一种X连锁隐性结缔组织疾病，其名称来源于斜方肌和胸锁乳突肌在枕骨附着处的钙化导致的枕骨外生骨疣（枕角）。可能出现自主神经功能障碍伴晕厥或腹泻，提示DBH活性不足。放射影像学异常包括骨质疏松症、枕骨和股骨外生骨疣、腕骨合并、髋外翻、桡骨、尺骨、胫骨和腓骨变形，以及具有锤状远端的短锁骨。
对门克斯病基因的鉴定已经证明了经典表型和疑似变异之间存在共同的基因缺陷。莱文森等人在2名OHS患者中发现Menkes基因的表达降低，并且已经报道了几个OHS患者中Menkes基因座的剪接位点突变。我们研究了4名具有典型和轻度Menkes病和OHS表现的相关男性，我们在这4人中检测到Menkes基因的剪接位点突变。我们现在详细介绍这4名患有经典Menkes综合征的新型等位基因变体的患者的自然病程以及身体和放射学检查结果。
方法
我们审查了医疗记录，并从所描绘的谱系中的亲属那里获得了患者的病史（图1）。
对每位受影响的男性进行评估，记录相关的身体检查结果，并进行神经系统检查。此外，对头发样本进行了显微镜检查，并审查了放射线图像。也包括血清铜和铜蓝蛋白和血浆儿茶酚胺谱。对每个人的家庭照片进行了审查，以记录表型的演变。
临床报告患者1，即先证者（图1，Ⅲ-9），是非近亲父母的18岁儿子。他出生时体重为2.6公斤（5-10百分位数）。身长为48厘米（第10百分位）。呕吐和腹泻在生命的第一周内开始。2个月时进行腹股沟疝修补术。6个月时，他的体重为3.9公斤（第5百分位）。因疑似幽门狭窄而进行了幽门肌切开术。他的呕吐有所改善，但腹泻一直持续到13岁。在婴儿期和儿童期发现温度不稳定，夏季不耐热和极端温度升高。多发性膀胱憩室导致尿路梗阻和反复膀胱破裂，需要在15个月大时进行耻骨上引流。膀胱输尿管反流和反复尿路感染使得他在12岁时切除了右肾。膀胱在13岁时被移除。冗余、松散、半透明的皮肤在婴儿期就被注意到，并随着年龄的增长而恶化。两个颈外静脉的动脉瘤扩张在13个月和15个月时被切除，并且在整个儿童期和青春期发生了多处关节脱位。
在童年时期就注意到了间歇性上睑下垂，并在11岁时接受了眼睑成形术。全身性癫痫在3岁时出现，并且对抗癫痫药物反应迅速。他一直没有癫痫发作，直到14岁，他开始出现意识改变、咂嘴和眼睛偏斜的发作。这些被证明是继发于严重的低血糖症，并通过持续的鼻胃管喂养解决。15岁时发生自发性脑出血。他的早期发育被推迟了。1岁时独坐，9岁时辅助行走，但从未实现独立行走。他存在构音障碍和语言习得延迟，但在15岁时，他的词汇量很大，能说出适合他年龄的句子。他能够在二年级阅读和写作并进行除法。自脑出血以来，他一直不说话，但能够笑，与眼睛注视互动，并做出回应性的微笑。婴儿期的身体异常包括皮肤松弛、皮肤和头发色素减退、高拱形上颚、突出的耳朵和前额、下倾的睑裂、全脸颊、轻度肌张力减退和肌肉无力（图2a）。牙齿萌出没有延迟，但发生了牙齿咬合不正。在童年时期，他的头发变成了深色，但他的皮肤仍然色素沉着不足（图2b）。18岁时，体重36公斤（11.5岁的第50百分位），身高厘米（9.5岁的第50百分位），头围(OFC)为56厘米（年龄的第75百分位）。他被发现皮肤松弛和色素减退，毛囊角化过度，头发和眉毛粗糙而深色，脊柱侧弯，漏斗胸，肘部和臀部脱位和挛缩。性发育为Tanner5期。脸长，前额突出，耳朵大。牙齿咬合不正，牙槽嵴宽，高拱的上颚，并且存在向下倾斜的睑裂。神经系统检查记录了眼睛向右偏斜、无自主肢体运动和痉挛性四肢瘫痪。枕骨外生骨疣是可触及的。头发的显微镜检查显示了扭曲的毛发。
患者2（图1，IV-2）是先证者的4岁表弟.他在妊娠32周时早产（体重1.56公斤，第40百分位；身长38厘米，第10百分位）。新生儿期他有高胆红素血症、反复呼吸暂停和心动过缓、长期体温不稳定和左侧桡骨头脱位。在2个月大时进行双侧腹股沟疝和鞘膜积液修复。牙齿萌出延迟。既未发生癫痫发作，也未发生慢性呕吐和腹泻。他也不耐热。他的发育一直异常，无法与患者1相比。现在4岁，他不会说话，只能从后向前滚动，头部控制很差。他不能独自坐着，但可以伸手去拿东西。他的体重是9.3公斤（相当于9个月的第50百分位），身长83厘米（相当于18个月的第50百分位），OFC49厘米（4岁的第20百分位）。异常的身体表现与患者1相似。然而，与患者1相比，他的面部表情减少（图2c）。神经系统检查发现肌张力减退、反射亢进但无阵挛和肌肉无力。枕骨外突未触及。头发的显微镜检查显示扭曲的毛发。
患者3（图1，III-6）是26岁的表亲。他出生时体重为3.5公斤（第50百分位）。出现双侧头颅血肿和黄疸。怀疑幽门狭窄的幽门肌切开术在6周龄时进行。慢性腹泻始于3岁，4岁被诊断出癫痫。牙齿萌出没有延迟，但发生了咬合不正（图2d）。存在膀胱憩室，尿路感染频繁。他发育迟缓的严重程度介于患者1和患者2之间。言语习得迟缓，构音障碍，由许多单个单词组成。理解力更好。26岁时突然死亡。怀疑是颅内出血，但尸检时没有发现，并且没有找到其他死因。婴儿期的身体检查结果与患者2相似，但他的头发颜色较深。在26岁时，体重为51公斤（14岁的第50百分位），身高为厘米（12.5岁的第50百分位）。OFC为58厘米（第98百分位）。身体特征与患者1相似。性发育处于Tanner5期。存在痉挛和反射亢进。枕骨外生骨疣是可触及的。头发的显微镜检查显示了扭曲的毛发。
患者4（图1，II-9）是患者1的38岁叔叔。他在妊娠34周时早产，是由于产妇跌倒所致。重量为2.24公斤（第60百分位）。腹股沟疝修补术在3个月时进行。婴儿期出现反复呕吐和腹泻，无法茁壮成长，腹泻持续多年。牙齿萌出延迟。全身性癫痫始于4岁，很容易用抗癫痫药控制。由于多个膀胱憩室的阻塞，在9岁时进行了膀胱造口术。存在不耐热的情况，尤其是在夏天，与他的侄子所注意到的相似。运动发育与患者1相当。在38岁时，他的言语构音障碍，仅限于简单的句子。理解更好。他能写下自己的名字，但无法阅读。婴儿期异常身体特征与患者1、2和3相似。38岁时，他的体重为71公斤，身高厘米（11.5岁的第50百分位），头围57厘米（第75百分位）。身体异常与患者1和3相似（图2e）。肌肉张力和力量正常，反射亢进。枕骨外生骨疣是可触及的。扭曲的毛发在显微镜下存在。
影像检查结果
对先证者的放射学研究显示枕骨外生骨疣和颈椎呈前楔形（图3a，b）。锁骨短，末端呈锤状（图4）。
髋臼发育不良和右股骨脱位的髋外翻在5岁时被证实。桡骨头脱位，尺骨在8岁时变形（图5）。
颅骨计算机断层扫描显示额窦增大和蝶骨翼气化。14岁年龄大脑的MRI（脑出血前）表现为多灶性脑软化。脑内出血后的脑血管造影显示严重的血管迂曲，大脑中动脉的小分支、左大脑前动脉和右大脑后动脉的中等大小分支闭塞。侧支血管类似于在Moyamoya病中看到的“烟雾”模式（图6）。
在患者2中，1岁时颅骨片未显示枕角，但在4岁时重复检查时明显存在枕角。蠕虫骨在这两种情况下都很突出。锁骨呈轻度锤状畸形，髋关节片显示4岁时有明显的髋外翻。2岁时出现膀胱憩室，到4岁时进展显著（图7）。
2岁时的头颅MRI显示正常的脑形态和环尾移位（窦汇区向尾部移位的一种脑发育异常），没有明显的颅内脉管系统冗余。4岁时重复头颅MRI和MRA成像显示额外发现明显的血管扩张。患者3的影像学异常包括枕角、下颌角缺失、椎骨骨赘形成，甲状腺和杓状软骨严重钙化。（图8）。桡骨头脱位，尺桡骨畸形，锁骨短，末端呈锤状。其他影像学异常包括第四掌骨短、轻度髋外翻和胫骨生长停滞。
讨论
来自该家族的4名受累男性的临床和影像学发现包括一种独特的综合征，该综合征与门克斯病的经典、轻度和枕角变体重叠。这种新表型的主要方面是中度至重度精神运动迟滞、儿童期癫痫发作（3-4岁）、构音障碍、毛发卷曲、明显皮肤松弛、漏斗胸、畸形肘关节脱位、膀胱憩室、慢性腹泻、枕骨外生骨疣、血管曲折。这些异常中的每一个都已在三种公认的门克斯病变体中的一个或多个中进行了描述，但在该家族中发现的特定异常表型网络与这些变体中的任何一个都不完全对应。特别是，这些亲属的诊断通常不会被认为是典型的门克斯病，因为他们的寿命长，癫痫发作较晚，神经发育障碍较轻。此外，典型的Menkes患者通常表现出不对称的生长迟缓（保持身高，体重和头部生长减速）。相反，我们的患者身材矮小，体重不等，但是，重要的是，所有人的头围都正常（范围为20-98%）。此外，在Menkes变体中描述了脑血管迂曲，但之前未报道过患者1的脑血管造影所见的MoyaMoya模式。这些男性的身体检查结果和临床过程与一名34岁的日本男子非常相似，他被描述为患有IX型Ehlers-Danlos综合征。并伴有严重的肌病和精神运动迟缓。根据他的长寿和报告的临床和生化异常，我们认为该患者表现出与我们家族相同的门克斯病变体综合征。在15-20%的经典Menkes病个体中，通过Southern印迹分析检测到Menkes基因的主要缺失。此外，还观察到预测部分缺失或截短基因产物的剪接位点突变、无义突变、错义突变、重复和小缺失。相比之下，该家族受影响的男性中存在一些正常的Menkes基因产物，正如其特定的剪接位点突变所预测的那样，允许高达20%的正常Menkes基因剪接，这可能有助于铜对某些铜酶的可用性并在生命早期增强了向大脑的铜输送，这说明他们的表型与分类属于相对较轻的典型的门克斯病。我们注意到，我们患者的头围是大脑生长的反映，与获得性小头畸形的典型Menkes病相反。众所周知，铜是哺乳动物大脑正常生长和发育所必需的，尽管其确切的作用和作用机制尚不清楚。人们很容易推测，在Menkes病等位基因变异谱中，功能性Menkes铜ATP酶的数量与临床结果之间可能存在关系。此外，至少在某种程度上，该家族中的可变疾病表达与正常基因产物数量的组织特异性差异有关。
发现导致经典门克斯病的基因允许对具有潜在相关表型的家族进行分子分析，包括这个家族，乍一看似乎没有与铜转运有关的问题。在这个家族中鉴定出分子缺陷使我们能够让不是携带者的家庭亲属放心，并且可以在分子基础上对专性携带者（obligatecarriers）进行产前诊断（图1）。总之，我们提出了一种新的门克斯病临床变体，由此处描述的4名受影响的男性和日本先前报道的1名男性代表。应通过测定血清铜和铜蓝蛋白和/或血浆儿茶酚胺水平来评估发育迟缓或智力低下和结缔组织异常的男性是否存在铜转运缺陷的生化证据。
参考文献（略）
原文链接：DOI:10.2/(sici)-(2)65:::aid-ajmg73.0.co;2-y
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